• معدل تحسن أعلى بشكل ملحوظ في درجات ADAS-Cog 11 في كل جرعة علاجية مقارنةً بالعلاج الوهمي للمرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر الخفيف
• التحسن في الإدراك الذي تم قياسه بواسطة ADAS-Cog 11 في ثلاثة أشهر هو 3.3 نقطة مقارنة بـ 0.3 للعلاج الوهمي، بما يتوافق مع المرحلة الثانية السابقة من دراسات AD/PD وDiscover
• يتم تقليل مستويات بروتين بلازما تاو، بما يتوافق مع بيانات العلامات الحيوية السابقة للمرحلة الثانية
• بناءً على نتائج دراسة الأعراض هذه، تخطط أنوفيس لإجراء تجربة محورية في المرحلة الثالثة لتعديل المرض لدى مرضى مرض الزهايمر المبكر الذين لديهم علامات حيوية إيجابية.

مالفيرن، بنسلفانيا، 29 أبريل 2024 (GLOBE NEWSWIRE) – شركة Annovis Bio, Inc. (رمزها في بورصة نيويورك: ANVS ) ("Annovis" أو "الشركة")، وهي شركة منصة أدوية للمرحلة السريرية تعمل على تطوير علاجات جديدة للأمراض التنكسية العصبية. مثل مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD)، أعلنت اليوم عن البيانات من دراسة المرحلة الثانية / الثالثة لمرض الزهايمر لبونتانتاب في مرضى الزهايمر الخفيف إلى المتوسط. واستنادًا إلى هذه البيانات، تخطط الشركة لإجراء تجربة محورية في المرحلة الثالثة على مرضى مرض الزهايمر المبكر الذين لديهم علامات حيوية إيجابية.

Buntanetap هو جزيء عن طريق الفم يرتبط بشكل انتقائي بعنصر مستجيب للحديد في mRNA لبروتين سلائف الأميلويد (APP) والبروتينات السامة العصبية الأخرى ويمنع ترجمتها. من خلال هذه الآلية، تبين أن بونتانتاب يقلل من إنتاج الأميلويد بيتا (Aβ)، وتاو، وألفا سينوكلين (αSYN)، وTDP43.

دراسة المرحلة الثانية/الثالثة

كانت دراسة المرحلة الثانية/الثالثة عبارة عن تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ومضبوطة بالعلاج الوهمي تبحث في فعالية وسلامة ومدى تحمل البنتانتاب في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط. كانت هذه دراسة تتراوح الجرعة حيث تلقى المرضى إما واحدة من ثلاث جرعات من البنتانتاب (7.5 ملجم، أو 15 ملجم، أو 30 ملجم) أو دواء وهمي بالإضافة إلى مستوى الرعاية الخاص بهم لمدة 12 أسبوعًا. في هذه الدراسة، تم فحص أكثر من 700 مريض، وتم تسجيل إجمالي 353 مريضًا، وأكمل 325 مريضًا الدراسة عبر 54 موقعًا في الولايات المتحدة. شملت الدراسة مرضى الزهايمر الخفيف إلى المتوسط الذين تراوحت درجاتهم في اختبار الحالة العقلية المصغر (MMSE) عند خط الأساس من 14 إلى 24. ويمكن العثور على مزيد من المعلومات حول التجربة على www.clinicaltrials.gov ( NCT05686044 ).

بالإضافة إلى السلامة، قامت التجربة بتقييم التغييرات في نقطتين نهائيتين أساسيتين: مقياس تقييم مرض الزهايمر - المقياس الفرعي المعرفي 11 (ADAS-Cog 11) والانطباع العالمي للتغيير الذي أجراه الأطباء في الدراسة التعاونية لمرض الزهايمر (ADCS-CGIC)، والذي يقيم الإدراك والأنشطة. من الحياة اليومية. قامت الدراسة بمراقبة السلامة وجمعت البلازما لقياس العديد من المؤشرات الحيوية لتقييم حالة المرض، وتطور المرض المحتمل، وتأثيرات العلاج.

يُظهر ADAS-Cog 11 (نقطة النهاية الأولية المشتركة) تحسنًا ملحوظًا إحصائيًا بمقدار 3.3

لاحظنا تحسنًا أعلى بكثير في درجات ADAS-Cog 11 في كل جرعة علاجية مقارنةً بالعلاج الوهمي للمرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر الخفيف. ركز التحليل على مرضى الزهايمر المبكر الذين لديهم مؤشرات حيوية إيجابية (MMSE 21-24، pTau217/tTau≥4.2%) ووجد أن ADAS-Cog 11 كان ذو دلالة إحصائية عالية في جميع مستويات الجرعات الثلاثة وفي مستويات الجرعة المجمعة مقارنة بالعلاج الوهمي وكذلك إلى خط الأساس (الشكل 1). يؤكد هذا المقياس الموضوعي للوظيفة الإدراكية النتائج التي توصلنا إليها من دراستين صغيرتين في المرحلة الثانية أظهرتا تحسنًا في الإدراك لدى مرضى الزهايمر الخفيف (Fang et al. JPAD 2023). لم تكن الاستجابة العلاجية في الدراسة الحالية مرتبطة بعمر المريض أو جنسه.

ملاحظة 1: لقد تسارع مجال العلامات الحيوية AD بشكل سريع في السنوات القليلة الماضية. عندما بدأنا الدراسة في يناير 2023، كان المعيار الذهبي لقياس المؤشرات الحيوية للأميلويد وتاو المرتبطة بمرض الزهايمر هو فحوصات CSF وPET. أصبحت المؤشرات الحيوية للبلازما التي تم التحقق من صحتها سريريًا متاحة تجاريًا في عام 2024 وقد ثبت أنها مشابهة أو متفوقة على المؤشرات الحيوية للسائل الدماغي الشوكي (Ashton et al. JAMA 2024, Barthelemy et al. Nat. Med 2024, Meyer Alzheimer's Dement 2024).

ملاحظة 2: لم يقم توظيفنا الأولي بفحص المرضى بحثًا عن المؤشرات الحيوية لمرض الزهايمر في البلازما. عندما أصبحنا على علم بالمشكلات الناجمة عن دراسات مرض الزهايمر الأخرى مع المواقع التي توظف مرضى غير مصابين بمرض الزهايمر، قمنا بتتبع قياسات العلامات الحيوية بشكل سريع من خلال التعاون مع C2N Diagnostics. وقد مكننا هذا، عندما قمنا بإلغاء تعمية البيانات، من معرفة أي من المرضى أكد مرض الزهايمر وأيهم لم يؤكد (Ashton et al. JAMA 2024, Barthelemy et al. Nat. Med 2024, Meyer Alzheimer's Dement 2024). من بين 325 مريضًا أكملوا تجربة المرحلة II/III، كان لدى 202 منهم نسبة pTau217/tTau≥4.2% تشير إلى مرض الزهايمر. قمنا أيضًا بتقسيم عدد المرضى إلى مرضى معتدلين (MMSE 14-20؛ 112 مريضًا) ومرضى خفيفين (MMSE 21-24؛ 90 مريضًا). لم يكن هذان الاختياران تحليلات محددة مسبقًا.

في نهاية 3 أشهر من العلاج، أظهرت مجموعة الدواء الوهمي تحسنا طفيفا (LSM (SE)، 0.26 (0.91))، ولكن لا يختلف كثيرا عن خط الأساس. أظهرت جميع مجموعات العلاج بونتانتاب الثلاث تحسنًا ملحوظًا إحصائيًا من خط الأساس المقابل لها (7.5 ملغ تحسن 2.19 (0.87)، P = 0.013؛ 15 ملغ تحسن 2.79 (0.81)، P = 0.001؛ 30 ملغ تحسن 3.32 (0.82)، P <0.001). كان لكل من مجموعتي العلاج 15 ملغ و 30 ملغ أيضًا تحسن ذو دلالة إحصائية مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي (ع = 0.042 و 0.015 على التوالي). EOT- نهاية العلاج * P <0.05؛ ** ف <0.01؛ *** ف <0.001

ترتبط الاستجابة للعلاج بشكل كبير بدرجة MMSE في الأساس

عندما قمنا بتقسيم درجات MMSE الأساسية للمرضى الإيجابيين لمرض الزهايمر وفقًا لنسبة pTau217/tTau> 4.2%، لاحظنا وجود علاقة تعتمد على الجرعة مع MMSE عند خط الأساس - تكون الاستجابة لعلاج بونتانتاب أكثر وضوحًا في مرضى الزهايمر الخفيف مقارنة بأولئك. مع م أكثر تقدما. تشير الاستجابة في مجموعة العلاج بجرعة 30 ملغ R2=0.17 (R² أو معامل التحديد)، p<.001، إلى أهمية إحصائية لدرجة MMSE، والتي لم تكن واضحة في مجموعة الدواء الوهمي. ويؤكد الشكل 2 فعالية بونتانتاب كما هو موضح سابقًا في الشكل 1.

زيادة ثلاثة أضعاف في عدد المستجيبين في مجموعة العلاج مقابل الدواء الوهمي

وأظهرت نظرة أخرى على المستجيبين مقابل غير المستجيبين زيادة تعتمد على الجرعة في عدد المستجيبين من الدواء الوهمي إلى 30 ملغ. كان هناك فرق ثلاثة أضعاف في نسبة المشاركين الذين تحسنوا في مجموعة 30 ملغ مقارنة بالعلاج الوهمي (الجدول 1).

** التباين مع الدواء الوهمي، قيمة p < 0.01، *** التباين مع الدواء الوهمي، قيمة p < 0.001

الجدول 1. توزيع المستجيبين وغير المستجيبين في العلاج الوهمي و3 جرعات من بونتانتاب.

توضح البيانات الواردة في الأشكال 1 و2 والجدول 1 فعالية عقار بونتانتاب في مرضى مرض الزهايمر المبكر.

نقاط نهاية الدراسة الأخرى

أدكس-CGIC

تم تصميم هذه الدراسة لتسجيل 80 مريضًا لكل مجموعة مع توقعات بسيطة للحصول على نتائج ذات دلالة إحصائية في ADCS-CGIC أو ADCS-ADL. قمنا بقياس كلا نقطتي النهاية لتقييم الاتجاه المحتمل الذي يمكن أن يدعم تحليل الطاقة لحجم العينة في الدراسة التالية التي مدتها 18 شهرًا لتعديل المرض.

خلال التجربة، بالكاد تغير ADCS-CGIC في جميع مجموعات المرضى، مع عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية. تحسنت مجموعات بونتانتاب 15 ملغ و30 ملغ بشكل طفيف في مرضى الزهايمر الخفيف. سمحت الطبيعة الذاتية لهذا التقييم بتأثير أكبر للعلاج الوهمي، خاصة في مرضى الزهايمر المتقدمين، حيث كان من المحتمل أن يكون المرضى ومقدمو الرعاية متفائلين بالتغيير.

أدكس-أدل

لاحظنا وجود تأثير وهمي كبير في ADCS-ADL، حيث أظهرت مجموعات بونتانتاب 15 ملغ و30 ملغ تحسينات مماثلة مع عدم وجود فرق إحصائي بين المجموعتين.

المؤشرات الحيوية

وفقًا لآلية عمل بونتانتاب، لاحظنا انخفاضًا في بلازما تاو (إجمالي تاو) بعد العلاج، مما يوفر مزيدًا من المصداقية لفعالية بونتانتاب وآلية عمله (الشكل 3).

نحن نخطط لقياس المؤشرات الحيوية الإضافية للالتهابات والوظائف المحورية والمتشابكة.

السلامة والتحمل

كان بونتانتاب جيد التحمل. كان ملف السلامة الذي تمت ملاحظته في هذه الدراسة متسقًا مع التجارب السريرية السابقة، مع وجود أعداد قابلة للمقارنة من الأحداث الضائرة (AEs) بين مجموعات العلاج والعلاج الوهمي. وكانت غالبية AEs المبلغ عنها خفيفة إلى معتدلة في شدتها. لم تكن هناك أي أحداث خطيرة مرتبطة ببونتانتاب.

ملخص

1. يعمل Buntanetap، وهو دواء يؤخذ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا ويتمتع بملف أمان رائع، على تحسين درجة ADAS-Cog 11 بطريقة تعتمد على الجرعة إلى متوسط 3.3 نقطة. تعتبر البيانات ذات دلالة إحصائية عالية في مجموعة سكانية فرعية من مرضى مرض الزهايمر المبكر، وهو ما تؤكده تحليلات البيانات والمؤشرات الحيوية المتعددة
2. ترتبط الفعالية بقوة بمرحلة المرض عند الدخول (كما تم قياسها بواسطة MMSE)
3. لم يتم الوصول إلى الفعالية في نقطة نهاية CGIC بسبب العدد المحدود من المرضى وقصر مدة التجربة
4. وفقًا لآلية العمل، قام بونتانتاب بخفض مستويات تاو، مما يشير إلى تأثير معدّل للمرض.
5. كما رأينا في جميع الدراسات السابقة، يعتبر بونتانتاب آمنًا وجيد التحمل.